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肥厚性心肌病變相關基因異常及其診斷應用 天主教聖保祿修女會醫院病理科 黃淑美、陳明宏 【Abstract】 |
| 中文摘要 前 言 依據1995年世界衛生組織及國際心臟病學會（WHO/ISFC）所訂定心肌病變的定義和分類，心肌病變是指合併有心臟機能障礙的心肌疾病，其類型包括擴張型心肌病變、肥厚型心肌病變、限制型心肌病變、致心律失常性右室心肌病變、未分類的心肌病變。其中肥厚性心肌病變主要病徵是左心室室中隔不對稱性肥厚、左心室流出孔道阻塞、左心室流出孔道壓力差上升、左心室容量正常或減低、左心室有不同程度的舒張功能不良，且在臨床上沒有其他可引起心肌代償性肥大因素。 肥厚性心肌病變要比想像中更常見，據統計一般人口罹患率約0.2%，而罹患肥厚性心肌病變的病人每年死亡率在3-4%間，稚齡患者更高達6%，遠較一般人口的年平均死亡率要高。肥厚性心肌病變可能是最常見的基因相關心血管疾病，百分之五十以上的肥厚性心肌病變屬於體染色體顯性遺傳，剩下的病例致病方式不明，但仍有可能是未知型態的基因突變。肥厚性心肌病變具有類似的病態生理學特性，但依其基因突變型態的不同，在外觀、器官功能、及臨床表現上各有不同1,2,3,4,5，臨床過程上從無症狀到嚴重心衰竭甚至突然猝死都有可能發生。 肌節蛋白質基因相關之肥厚性心肌病變 有數種與肥厚性心肌病變相關的肌節蛋白質(Sarcomemre)基因突變，其發生位置及發生比率已經被確認，如表一。 心肌螺旋蛋白T（Cardiac troponin T）的位置在一號染色體短臂上，約有15%肥厚性心肌病變病人屬於此類突變，有8種以上的突變情形，特點是造成不連續的心肌肥大，和小於30歲的年輕人猝死6,7。 心肌蛋白調節輕鏈與主要輕鏈（Cardiac myosin regulatory and essential light chains）是在1996年才發現，調節輕鏈基因位於十二號染色體上，主要輕鏈基因位在三號染色體上，兩者合計有四種突變。心肌肥大增厚程度較輕微病程較良性預後佳，所佔病人比例不明8。 ? 罹患率未確定。 * 與Wolff-Parkinson-White syndrome及肥厚性心肌病變有關的基因位置其基因突變特性尚未確認。 心肌蛋白結合蛋白質C（Myosin-binding protein-c）位於十一號染色體短臂上，有十四種以上突變，其中八種是截頭式突變 (Truncated) ，其餘是核苷酸單點突變，差不多有15%的病人是屬於這一類突變，它的基因外顯性（penetrance）表現較低，病人約到40-50歲才發病，心肌肥大增厚程度中等預後條件尚佳9。 乙型心肌蛋白重鏈（Beta-myosin heavy chain protein）位在十四號染色體短臂，是已知肥厚性心肌病變發生比例最高、種類最多的相關突變，40%屬於這個突變型。四十多種不同的突變已被確認，大多數是核苷酸突變造成蛋白質氨基酸改變，疾病的病程及預後也不盡然相同，其中403位置Arg被Gln取代、453位置Arg被Cys取代及719位置Arg被Trp取代病程最為惡性。幾個文獻發表過，403位置Arg被Gln取代的家族病例都有高外顯性的基因表現，及嚴重的心肌增厚肥大與1/2以上家族成員發生猝死情形，病患平均壽命只有33歲。453位置Arg被Cys取代的家族，一樣有1/2的成員發生猝死，平均壽命只有30歲。719位置Arg被Trp取代的家族中則有1/3以上成員發生猝死，平均壽命則為38歲。930位置Glu被Lys取代和249位置Arg被Gln取代的家族發生猝死的危險性中等，大約只有1/8的人發生猝死，但發生甚早，在十幾歲青少年時期便會發生。而於908位置、256位置、606位置、513位置的突變則有比較良性的病程，發生猝死的機會約只有2%，且症狀出現年齡平均遲至50歲,10,11,12,13。 甲型心肌螺旋蛋白（Alpha-tropomyosin）位在十五號染色體短臂，有兩種突變形式，5%肥厚性心肌病變病人屬於這個突變型，病程及預後良性14。 心肌螺旋蛋白I（Cardiac troponin I）位在十九號染色體上，有四種突變形式，所佔病患比例不明15。 非肌節蛋白質突變之肥厚性心肌病變 其他非肌節蛋白質基因之突變亦有證據顯示可能造成心肌肥厚，其中最常見的就是血管張力素系統（angiotension system）。血管張力素轉化脢（ACE）基因有D與I兩種對偶基因，即有DD、II、DI、三種基因型，其中DD同型合子會造成ACE上升，而ACE上升可能與肥厚性心肌病變及心肌梗塞等相關。其次血管張力素原（Angiotensionogen）第235位置氨基酸多型性表現，有絲氨酸及甲硫氨酸兩種型態。當病人基因型為絲氨酸同型合子 (TT) 時，則為肥厚性心肌病變的高危險群16。 結 論 由基因突變型態來診斷肥厚性心肌病變是一個有力的新工具，過去使用超音波作影像學上的診斷，對高外顯性遺傳突變型的家族成員，往往要等到過了青春期患者出現臨床症狀才能確診，基因突變診斷則在一出生便可以實施，提早了確診時間，而且只需少量血液檢體即可。對低外顯性遺傳的突變型，當家族成員在年長後出現心臟病徵狀時，可以用基因檢查來區別是否確實為肥厚性心肌病變，亦或為其他如高血壓等所引起之繼發性心肌病變，此基因突變診斷則成為鑑別診斷的工具。其次基因診斷可以提供發生猝死危險性的評估與治療方法上的參考，包括外科介入，化學消融法，及心臟去顫器植入等等有助於病人的治療及預後的評估17。 參考資料 1.Michael DeLuca, Tahir Tak. 2000. 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