醫檢小百科-微小衛星體不穩定
 
台灣醫事檢驗學會

回首頁  │   聯絡學會  │  網站導覽 English

台灣醫事檢驗學會

 
 

醫檢小百科

  醫檢小百科

 
 
 

醫檢小百科

回首頁 醫檢小百科

 
 

醫檢小百科
年度/日期 2017/10/11 回上頁
作 者 陳怡伶 組長 / 兼任助理教授 國立成功大學附設醫院病理部分子診斷
標 題 微小衛星體不穩定
內 容

 微小衛星體(microsatellite,MS)是存於整個基因組中的短重複序列。微小衛星體的不穩定性(microsatellite instability,MSI),是因細胞分裂過程中,細胞在修復錯誤的DNA序列方面存在缺陷,導致微小衛星體重複序列的特徵性變化。當進行微衛星不穩定(MSI)的測試,發現個體腫瘤有高度不穩定性(MSI-high,MSI-H),可考慮繼續做MSH2 (MutS protein homolog 2) 及MLH1(MutL homolog 1)基因測試。臨床端有10-15 %的大腸直腸癌有高度微衛星不穩定性,並且其中5 % 是真正的遺傳性非瘜肉症大腸直腸癌 (hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma; HNPCC)。
核酸錯配修復(mismatch repair,MMR)酵素,包括MLH1、MSH2、PMS2、MSH3/6負責DNA之錯配修復,當MMR酵素喪失(defective MMR,dMMR)會引起MSI不穩定性升高(MSI-H),分別佔第二期與第三期結直腸癌之22%與12%。這些MSI-H的結直腸癌病患預後(prognostic)較佳,但接受5-FU輔助性化療,治療效果較差。總生存(overall survival)及無病生存期(disease-free survival,DFS)皆有統計學差異,顯示MSI檢測對於病患選擇治療的策略有顯著的效益。
微小衛星體不穩定性(MSI-H)已被確定為某些類型癌症的生物標誌。近期,美國國家癌症網路(NCCN)指引中推薦,所有新診斷出的結直腸癌患者進行MSI檢測。臨床資料顯示,愈早檢測出結直腸癌患者具有高度微衛星不穩定型,當使用免疫檢查點抑制劑(PD-1或PD-L1), 例如免疫新藥「pembrolizumab」(keytruda®吉舒達),可能發揮作用,比傳統化療更具療效。因為高度微衛星不穩定型會產生更多neoantigen “新抗原”,容易被T細胞識別,造成其免疫檢查點抑制劑治療有效的可能機轉。
2017年,美國食品藥物管理局(FDA)核准免疫療法pembrolizumab適應症遍及15種癌症。當腫瘤基因篩檢出「MSI-H」,使用免疫療法,疾病控制率高達九成,病情不會持續惡化。目前用於治療黑色素瘤、晚期(或轉移性)非小細胞肺癌(NSCLC)和頭頸癌。
微小衛星體重複序列分為單核苷酸標位點(BAT-25、BAT-26、MONO-27、NR-21、NR-24、NR-27)及雙核苷酸(D2S123、D5S346和D17S250),單核苷酸標位點較雙核苷酸更為敏感。一般實驗室常使用Promega的MSI分析系統偵測5個單核苷酸標位點(BAT-25、BAT-26、MONO-27、NR-21、NR-24),實驗室亦可自行挑選適合的單核苷酸標位點組合成檢測套組。此檢測方法必需同時將個體的腫瘤組織(T)及正常組織(N)進行比較。若沒有正常組織,可考慮與週邊血液比較。MSI偵測,IHC (immunohistochemistry)與PCR方法學兩者互補,又PCR比IHC稍為更敏感。
常用的方法學為PCR技術檢測方法,先由石蠟切片萃取腫瘤組織(T)及正常組織(N)的核酸,挑選5-6種微衛星位點做為標記,以相關引子(primer)進行擴增,將產物以毛細電泳(capillary electrophresis)或Genescan方式進行分析,比較腫瘤是否較正常組織有微衛星體的不穩定情形,進行完整分析。 MSI結果判定:每個核苷酸標記點需確認產物大小,當腫瘤組織與正常組織的產物,差異≧3bp以上改變,該核苷酸標記點為陽性反應。大於等於2個(或>30%)marker結果為陽性定義為高微衛星不穩定性(MSI-H),只有1個marker結果為陽性定義為低微衛星不穩定性(MSI-L),5個marker結果皆為陰性定義為MSS (stable)。

參考文獻
1. Sabine Tejpar. The use of molecular markers in the diagnosis and treatment of colorectal cancer. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. 2007; 21: 1071–1087.
2. Alexandra Pohl.,et al. Pharmacogenomics and -genetics in colorectal cancer. Advanced Drug Delivery Reviews. 2009; 61: 375–380.
3. Zoran Gatalica.,et al. High microsatellite instability (MSI-H) colorectal carcinoma: a brief review of predictive biomarkers in the era of personalized medicine. Fam Cancer. 2016; 15: 405–412.
4. Martin Reck.,et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2016; 375:1823-1833.

 

 
 
台灣醫事檢驗學會

Copyright © Taiwan Society of Laboratory Medicine. All Rights Reserved.  .瀏覽人數:4895159
地址:新北市220-61板橋區四川路二段239號6樓  │  電話: 02-89675031(代表號) 傳真:02-89670031   │   E-mail : office@labmed.org.tw