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年度/日期 2018/12/26 回上頁
作 者 游雅言 主任 / 衛生福利部彰化醫院
標 題 生理變異的臨床應用與新的生理變異參考數據
內 容

近幾年因為醫學實驗室認證規範要求計算定量檢驗項目之量測不確定度(Uncertainty of Measurement, UM,或Measurement Uncertainty, MU),而其表現之判斷標準,即目標量測不確定度(Target Measurement Uncertainty),最常以個人生理變異(Within-subject Biological Variation或Individual Biological Variation, CVi)設定,故一時之間,生理變異(Biological Variation, BV)在醫學實驗室間聲名大噪。但究竟什麼是生理變異?生理變異在臨床實驗室如何應用?生理變異的數據又要從何取得?

在這篇文章中將提到三個變異係數,包括分析變異(analytical coefficient of variation, CVa)、個人生理變異及個體間生理變異(Between-subject Biological Variation, CVg)。CVa即實驗室一般定期統計之不精密度(imprecision, CV%)。CVi與CVg都屬於生理變異,前者指的是某個物質,如glucose,在個人狀態穩定時,於設定的情境中(如同樣都是空腹8小時抽血),其體內的波動狀況;而後者則是指不同健康個體間在相同的設定情境中的差異。

生理變異的數據在臨床實驗室有多種應用,包括常見的個性指數(index of individuality, II)、參考變化值(reference change values, RCVs)及分析性能規格(analytical performance specifications, APSs)等。

II=√(CVa^2+CVi^2)/CVg

II是指特定檢驗項目利用一般生物參考區間(population-based reference intervals)診斷是否罹病的效能。當II ≤1,代表與生物參考區間比較來診斷罹病與否的效能受到限制(max. sensitivity ≤ 0.6);當II ≥1,則通常可與生物參考區間比較進行診斷(max. sensitivity ≥ 1.4)。

RCV=k*√2*√(CVa^2+CVi^2 ),k=1.65(單尾,涵蓋95%可能風險)

RCVs通常用於病情監控,看個人不同次檢測值是否有足以影響處置決策的改變。RCVs數值越小,代表此檢驗項目用於病情監控越敏感。

CVaps=0.5*CVi ;Baps=0.25*√(CVi^2+CVg^2)

APSs通常包括不精密度(CV%, CVaps)、偏差(bias, Baps)及total error (TE)。這些性能規格表現如何,通常可以使用生理變異設定判斷標準,即如上述公式所示。

過去幾年,實驗室最常引用的BV數據來自2014年網站資料庫(http://www.westgard.com/biodatabase1.htm#1),這個資料庫的數據則是整理自數個不同的研究文獻。近來BV數據的品質與臨床應用影響已經引起注意,歐洲臨床化學與檢驗醫學聯合會(European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine)的任務小組已經完成用來嚴格評讀BV數據文獻的查核表(Biological Variation Data Critical Appraisal Checklist, BIVAC),可以用來檢視這些文獻是否具備可能影響相關BV估計準確性的基本要素。

在符合BIVAC的要求下,歐洲臨床化學與檢驗醫學聯合會的歐洲BV研究(European Biological Variation Study, EuBIVAS),在2018年6月發表了17個檢驗項目的CVi與CVg,而且與2014年網站資料庫進行比較(相關數據詳見參考資料[3])。EuBIVAS收集了來自5個歐洲國家中6個實驗室的91名健康受試者(38名男性,僅有2名>50歲;52名女性,其中10名>50歲,作為停經婦女的族群代表)連續10週採集之空腹血液,採集後的血液離心後分裝儲存在-80℃冰箱,檢體全數收集後統一在同一個實驗室的同一儀器同時檢測。檢測的項目為serum的Na、K、Cl、Ca、Mg、P、total cholesterol、HDL、LDL(利用Friedewald formulae估算)、non-HDL cholesterol(利用total cholesterol減掉HDL計算)、Triglycerides、Glucose、Urea、Uric acid、Total protein、albumin、Total bilirubin及Direct bilirubin。與2014年網站資料庫進行比較,除了Urea(14.1 vs. 12.1)與LDL(8.46 vs. 7.8)之外,其餘項目的CVi%皆比2014年資料低,尤其是HDL(5.67 vs. 7.3)、Glucose(4.7 vs. 5.6)及Direct bilirubin(20.9 vs. 36.8)差距最明顯。另外在這個研究中也可以看出部分項目的CVi%會受到性別(Uric acid、Triglycerides、Urea)、年齡(total cholesterol、LDL)的影響。另外從研究數據計算之II,僅有K達到1,Cl、Ca、Mg、P介於0.7~1.0之間,其餘項目皆≤ 0.6。利用新的研究與2014年資料庫的CVi與CVg,計算這91名受試者每週血液的RCV,發現新的研究大多可以落在5%上下,符合RCV最佳性能要求,而2014年數據則多與5%有較大落差。

依據歐洲臨床化學與檢驗醫學聯合會任務小組於2017年以BIVAC評讀涵蓋935個不同BV估計值的128篇文獻,以A~D分級,有高達9%BV估計值達到D級,即不應使用在臨床實務上,另有大於500個BV估計值因界外值與同質性分析(outlier analysis and variance homogeneity testing)問題被分到C級。由此顯示,過去BV相關文獻在實驗設計上的條件大多不夠嚴謹,能否安全使用在臨床上將是個問題。建議各實驗室在引用BV數據時,應做多方比較與搜尋,避免使用不當數據影響臨床診斷與處置。


參考資料

[1]. 10 Most frequently asked questions about Reference Interval (RI) and Biological Variation (BV). https://www.westgard.com/faq-ri-bv.htm

[2]. Aarsand AK, Roraas T, Fernandez-Calle P, Ricos C, Diaz- Garzon J, Jonker N, et al. The Biological Variation Data Critical Appraisal Checklist: a standard for evaluating studies on biological variation. Clin Chem 2018;64:501–14.

[3]. Aarsand AK, Dı´az-Garzo´n J, Fernandez-Calle P, Guerra E, Locatelli M, et al. EuBIVAS:Within- and Between-Subject Biological Variation Data for Electrolytes, Lipids, Urea, Uric Acid, Total Protein, Total Bilirubin, Direct Bilirubin, and Glucose. Clin Chem 2018;64:1380–1393.

 
 
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